KARSİNOGENEZİSTE, DİYET VE MİKROBİYOTANIN YERİ
Prof. Dr. Hakan Alagözlü Medical Park Ankara Hastanesi, Gastroenteroloji
Karsinogeneziste mikrobiyotada birçok bakteri sorumlu tutulmuş olup bunların başlıcaları şunlardır :
Fusobacterium nucleatum; F.nucleatum gr (–) anaerop patojen bakteridir. En çok kolorektal kanser (KRK) ile ilişkisi gösterilmiş olan bakteridir. F.nucleatum KRK, kolon adenomalarında lüminal kolonizasyonu artmıştır. F.nucleatum, kolorektal kanser vakalarında %80 oranında bulunmuş. FadA adhesion and Wnt/β-catenin aktivasyonu ile DNA hasarı yapmaktadır. Önceden periodontal hastalıklarda tespit edilmiş. Daha çok gingivit ile ilişkili bulunmuştur. F.nucleatum enfeksiyonu tespit edilen tüm hastalarda kolonoskopik inceleme önerilmelidir.
Bakteriodes fragilis; Daha çok Enterotoksijenik B.fragilis kolorektal kanser ile ilişkili bulunmuştur. Bakteriodes fragilis toksini kolonositlerde DNA hasarı yaptığı gösterilmiştir.
Enterococcus faecalis; E.faecalis falültatif anaerop bir bakteri. Oral kavitede ve gastrointestinal sistemde commensal bir bakteri olup son zamanlarda patojen sınıfında yer alıyor. Pro-oxidative reactive oxygen species (ROS) üretiminden sorumlu. KRK' de sağlıklı gruba göre gaitada yüksek bulunmuş. E. Faecalis tarafından ROS üretiminin kolonda karsinogenesisi tetiklediği gösterilmiştir.
Clostridium septicum; Hermsen ve arkadaşlarının bir çalışmasında 320 KRK'de %40 oranında bulunmuş. Kontamine yiyeceklerle C.septicum sporları alınabiliyor.
H.Pylori; Gastrik Ca ile kuvvetli ilişkili olup "International Agency for Research on Cancer" tarafından GİS karsinojeni olarak kabul edilmiş. 1991-2002 arasında Zumkeller ve arkadaşları, 11 çalışmanın meta-analizinde Hp' nin bulunması KRK' de riski 1.4 kat arttırmış. CagA ve VacA'ya sahip Hp olanlar daha çok KRK ile ilişkili bulunmuş. Bazı Hp suşları ile ilgili pro-oksidatif reaktif oksijen ve nitrojen üretimi KRK ile direk ve indirek ilişkili olabilir.
E.coli; Martin ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, KRK olanlarda %70 oranında bulunmuş. Filogenetik olarak B2 colibactin üreten E.coli KRK ile ilişkili bulunmuş.
Streptococcus bovis; S.bovis KRK ile ilk ilişkisi gösterilen bakteri olmuştur. Klein ve arkadaşları S.bovise bağlı endokarditi olanlarda KRK riskinin 5 kat arttğını tespit etmişler. Neoplastik hücrelere yapışarak karsinogenezisin ilk evrelerinde rol oynayabilirler. S.bovis enfeksiyonu tespit edilen tüm hastalarda kolonoskopik inceleme önerilmelidir.
Kolerektal kanser, "drivers" denilen bakterilerle başlıyabilmekte, ve "passengers" denilen bakterilerle oluşabilmektedir. Fusobacteriler KRK’ de direkt driver etkisi var.
Kısa zincirli yağ asitleri, karsinogenezis inhibisyonu ve mikrobiyota:
Kolona sindirilmeden gelen oligosakkarit içerikli fiberlerin bakteriyel fermentasyonu sonucu bütirat,asetat ve propiyonik asit gibi kısa zincirli yağ asitleri oluşur. Kısa zincirli yağ asitleri başta bütirat olmak üzere anti- inflamatuar ve anti-proliferatif etkisiyle kolonda anti-tümör aktivitesini sağlayarak koruyucu bir mekanizma oluştururlar. Bütirat ve Propionat, intestinal ve immün hücrelerde, Histon deasetilaz enzimlerini inhibe eder ve spesifik genlerin ekspresyonunu NAD-bağımlı protein deasetilaz aktif kısmında konformasyonel farklılaşmalar oluşturarak değiştirir. Histonların hiperasetilasyonu IL-6, IL-12 gibi proinflamatuvar sitokinlerin azalmasına yol açar. Regulatuar T hücrelerini ve anti-inflamatuar IL-10'u uyararak anti-inflamatuar ve antikarsinojenik etki yapar. Bu etkiyi Gpr109a reseptörü üzerinden yapar.
Safra asitleri, karsinogenezis ve mikrobiyota: Primer safra asitleri kolik asit ve kenodeoksikolik asit karaciğerde kolesterol tarafından yapılır.Bunlar glisin ve taurin atarfından konjuge edilir ve duodenuma ekskrete edilir.Böylece bağırsaklarda yağ emilimi kolaylaşır.Primer safra asitlerinin %5'i kolon bakterileri tarafından "deoksycholic" asit
14. Ulusal Hepato-Gastroenteroloji Kongresi 5. Ulusal Gastroenteroloji Cerrahi Kongresi 1st Euroasian Gastroenterological Association Symposium 5 – 8 Nisan 2017, Titanic De Luxe Antalya
ve "litocholic" asit isminde toksik olan sekonder safra asitlerine çevrilir. Sonra kolondan tekrar portal venle safra asitleri karaciğere gelerek enterohepatik resirkülasyona uğrar. Sekonder safra asitleri ROS (reaktive oxygen species) üretimini arttırarak DNA hasarı yapar. Sekonder safra asitleri KRK'li kişilerin gaytasında 7alfadehydroxylation aktivitesi yüksek bulunmuş. Ayrıca beta-catenin aktivitesini arttırarak karsinogenezisin oluşmasına katkıda bulunur.
Diet, karsinogenezis ve mikrobiyota: Diyet insan kanserlerinde %20-42 oranında rolü varken, kolon kanserindeki katkısı %50-90 arasındadır. Yüksek proteinle, trans-yağlarla beslenme, düşük fiberden beslenme, D vitamini eksikliği kolorektal kanser ile ilişkili bulunmuş. Kırmızı et ve yüksek hayvani yağlardan zengin diyetle beslenenlerde 7α-dehidroksilasyon aktivitesi fazla olan kolon bakterileri artarak disbiyotik barsak oluşmaktadır. Barsaklarda sekonder toksik safra asitleri artmakta, dolayısıyla mutajen özellikler ortaya çıkmakta. Sonuçta, kanser için predispozan faktör oluşmaktadır. Polifenol bileşikleri içeren gıdaların ise antioksidan, anti-inflamatuar, antikanserojen etkileri olduğu gösterilmiştir.
Probiyotiklerin anti-kanserojen etki mekanizmaları
1-Anti-genotoksisite
2-Reaktif oksijen radikallerin azaltılması
3-Karsinojenlerin bağlanması ve absorbsiyonu
4-Apoptozis regülasyonu
5-Karsinojen inaktivasyonunda rol oynayan enzimlerin stümülasyonu
6-Konjüge linoleik asit üretimi
7-Konağın immün yanıtını arttırma
Kado ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, kolorektal kanser hastalarının dışkısını farelerin kolonuna vermişler ve 6. hafta sonunda fare kolonunda kanser markırlarının ve hücre çoğalmasının arttığını saptamışlar. Bağırsak bakterilerinin % 80' den fazlası kültür ortamlarında üretilememektedir. Ancak, son yıllarda özellikle iltihabi barsak hastalıklarına ve kolerektal kansere yol açan bakteriler, DNA genome sekans yöntemiyle tanımlanabilmektedir. Kolonda bakteri yoğunluğu ince barsağa göre daha fazla olduğu için kolonda Ca sıklığı, ince bağırsak Ca sıklığına göre daha fazla olmaktadır. Kolerektal kanser riskini arttıran bu bakteri ve bakteri enzimleri; beta glucuronidase, beta glucosidase, Azoreductase, Nitroreductase oluşmasına sebep olarak kanser gelişimine yol açarlar. Ayrıca kolonda proteolitik fermantasyonu sonucu oluşan H2S, amonyak, indoller de karsinogenezite rol oynamaktadır.
Yapılan çalışmalarda Bifidobacterium (B.lactis, B.longum) ve lactobacillus (L. Acidophilus, L.Casei) bakterilerinin, farelerde patolojik kript odaklarını azaltarak karsinogeneziste önleyici rola sahip oldukları ortaya çıkmıştır. Probiyotikler, mukozal immun sistemi etkileyerek mukozal inflamasyonu engellerler ve antikanserojen etki gösterirler. Probiyotiklerin etki mekanizması apoptosis olup, probiyotik bakterilerinin kolonda proliferasyon gösteren hastalıkların önlenmesinde onkolojik denetim yaptıkları gösterilmiştir.
Sonuç olarak, bağırsak mikrobiyotasında görülen disbiyozis durumu patojen mikroorganizmaların daha fazla olmasına yol açar. Disbiyotik mikrobiyota ise karsinogenezisin oluşumuna zemin hazırlar. Probiyotikler ve faydalı bağırsak bakterileri karsinogenezisi önlemede başlıca anahtar rol oynarlar.
KAYNAKLAR
1. Gut microbiota imbalance and colorectal cancer. Gagniere J, Raisch J, Veziant J et al. World J Gastroenterol 2016;22(2):501-518.
2. Microbiome and cancer. Ohtani N. Semin Immunopathol. 2015;37:65-72.
3. Colon cancer prevention through Probiotics:An Overview. Kumar et al. J Cancer Sci Ther 2015;7(2):8192.
4. Microbiota as a mediator of cancer progression and therapy. Pope et al. Translational Research 2017;179:139-154.
14. Ulusal Hepato-Gastroenteroloji Kongresi 5. Ulusal Gastroenteroloji Cerrahi Kongresi 1st Euroasian Gastroenterological Association Symposium 5 – 8 Nisan 2017, Titanic De Luxe Antalya
5. Diet, Microbiota and Colorectal cancer.Akın H, Tozun N. J Clin Gastroenterol 2014;48:567-569.
6. Fecal microbiota, fecal metabolome and colorectal cancer interrelations. Sinha R, Ahn J, Samson JN, et al. PLOS ONE.doi10.1371;2016.
7. The bacteris-hypothesis of colorectal cancer:pathogenetic and therapeutic implications. Transl Gastrointestinal Cancer 2014;3(1):44-53.
8. Gut microbiota and colorectal cancer. Gao R et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. DOI 10.1007/s10096016-2881-8;2016.
*Bu makale 14. Ulusal Hepato-Gastroenteroloji Kongresinde sunulmuştur.
You Tube adresim:
https://www.youtube.com/channel/UCF8ThE_XBPLJU1vqN4E8uFw
Lütfen abone olun yenilikleri takip edin
